研究ID可用于治疗人类疾病的细菌武器

根据科罗拉多大学博尔德分校的新研究，在对抗入侵者方面，细菌的运作方式与人类细胞非常相似，拥有打开和关闭免疫途径所需的相同核心机制。

这项研究于8月<>日发表在《自然》杂志上，还揭示了共享的古老机器 - 一组称为泛素转移酶的酶 - 是如何工作的。

作者说，更好的理解，并可能重新编程这台机器，最终可以为治疗许多人类疾病的新方法铺平道路，从类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病到帕金森病等神经退行性疾病。

“这项研究表明，我们与细菌并没有那么不同，”资深作者，生物化学系助理教授Aaron Whiteley说。“通过研究这些细菌过程，我们可以学到很多关于人体如何工作的知识。

下一个CRISPR?

这项研究并不是第一个展示细菌可以教给人类的课程。

越来越多的证据表明，人类免疫系统的一部分可能起源于细菌，随着进化，在植物和动物王国中产生了更复杂的细菌抗病毒工具迭代。

2020年，加州大学伯克利分校的生物化学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)凭借CRISPR获得了诺贝尔奖，CRISPR是一种基因编辑工具，可重新利用细菌用来抵抗自身病毒的另一种晦涩系统，即噬菌体。

围绕CRISPR的嗡嗡声重新激发了人们对蛋白质和酶在抗噬菌体免疫反应中的作用的科学兴趣。

“在过去的三到五年里，人们已经意识到它不会随着CRISPR而结束。潜力要大得多，“怀特利说。

进化史中缺失的一环

在这项研究中，Whiteley和共同第一作者Hannah Ledvina，该系的Jane Coffin Childs博士后研究员，与加州大学圣地亚哥分校的生物化学家合作，了解更多关于一种叫做cGAS(环GMP-AMP合酶)的蛋白质，以前被证明存在于人类和更简单的细菌中。

在细菌和人类中，当细胞感知到病毒入侵者时，cGAS对于建立下游防御至关重要。但是，在细菌中调节这一过程的原因以前是未知的。

使用一种称为冷冻电子显微镜的超高分辨率技术以及其他遗传和生化实验，怀特利的团队近距离观察了cGAS在细菌中的进化前身的结构，并发现了细菌用来帮助cGAS保护细胞免受病毒攻击的其他蛋白质。

具体来说，他们发现细菌使用简化的“多合一版本”的泛素转移酶来修饰它们的cGAS，泛素转移酶是一种复杂的酶集合，在人类中控制免疫信号传导和其他关键细胞过程。

由于细菌比人类细胞更容易进行基因操纵和研究，这一发现为研究开辟了一个充满新机会的世界，Ledvina说。

“细菌中的泛素转移酶是我们理解这些蛋白质进化历史的缺失环节。

编辑蛋白质

该研究还揭示了这台机器的工作原理，确定了两个关键成分 - 称为Cap2和Cap3(CD-NTase相关蛋白质2和3)的蛋白质 - 分别用作cGAS响应的开关。

怀特利解释说，除了在免疫反应中发挥关键作用外，人类中的泛素还可以作为细胞垃圾的一种标记，指导多余或旧的蛋白质被分解和破坏。当该系统由于机器突变而失火时，蛋白质会积聚，并且可能会发生帕金森氏症等疾病。

作者强调，还需要更多的研究，但这一发现打开了令人兴奋的科学大门。正如科学家将古老的细菌防御系统CRISPR改编成剪刀状的生物技术，可以从DNA中剪下突变一样，怀特利认为细菌泛素转移酶机器的片段 - 即Cap3，“关闭开关” - 最终可以被编程来编辑问题蛋白质并治疗人类疾病。

他和他的团队在CU Boulder的风险投资伙伴的帮助下，已经申请了知识产权保护，他们正在推进更多的研究。

“我们对泛素转移酶及其进化方式了解得越多，科学界就越有能力在治疗上靶向这些蛋白质，”怀特利说。“这项研究提供了非常明确的证据，证明我们体内对维持细胞很重要的机器始于细菌，做一些非常令人兴奋的事情。